张玮教授 华中科技大学附属同济医院妇产科妇科肿瘤专科主治医师 湖北省临床肿瘤学会（ESCO）妇科肿瘤专家委员会委员 湖北省抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员 湖北省抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员 2008年获得“国家建设高水平大学联合培养博士”资格赴美国华盛顿大学（university of Washington）做访问学者一年余。 从事妇产科临床工作，对妇产肿瘤常见多发疾病的诊治积累了较为丰富的临床经验，擅长各种妇科肿瘤腹腔镜手术。并参与多项国家重点科研项目的研究和临床项目的研究。 患者病程简述 基本情况 徐女士，55岁，因“浆液性乳头状腺癌”综合治疗后第三次复发，于2019年10月入院。 生育史及月经史 G7P2A5，12岁初潮，5/30天，量中，无痛经史，48岁自然绝经。 初始治疗（手术治疗及术后辅助治疗） 2017年1月因盆腔包块在当地中心医院行手术治疗（具体术式不详）。术后病检结果回报：卵巢浆液性乳头状腺癌，术后辅助药物化疗：多西他赛+奈达铂*8程。术后复查CA125结果正常，术后盆腔检查缺。2017年门诊常规恶性肿瘤术后随诊。疗效评估：CR？ 第一次复发及治疗（二线治疗） 2018年05月查CA125：76.62 U/ml↑，盆腔检查缺，当地医院诊断复发，故再次给予多西他赛+奈达铂*6程，治疗结束后于2018年11月复查CA125：16.62 U/ml↑，继续门诊随诊。疗效评估：CR？ 第二次复发及治疗（三线治疗） 2019年03月当地医院随诊，复查CA125：263 U/ml↑，04月17日复查盆腔CT：盆腔左侧肿瘤复发可能。当地医院更换药物化疗：伊立替康+奈达铂*4程治疗。 第三次复发及治疗（四线治疗） 2019年08月行腹部MRI提示：直肠前间隙腹膜反折处，左下腹膜可见结节状强化，最大直径约1.2cm，考虑腹膜后种植转移可能，疗效评估：PD。2019年10月03日复查CA125：680 U/ml↑，肿瘤标记物明显升高，结合MRI+CA125考虑再次复发，疗效评估：PD。考虑到前线治疗未使用过卡铂，遂更换化疗方案，于2019年10月给予GC治疗：吉西他滨（D1,8）+卡铂5程治疗，治疗一个月后影像学评估肺部、全腹部CT提示多脏器未见病情进展，CA125：318.6U/ml↑，肿瘤标记物较前下降，5周期治疗结束后复查CA125：100U/ml↑，疗效评估：PR。 复发中断治疗后补充治疗 因疫情耽误治疗3个月（2020年1月中旬至4月），后补充治疗两周期（吉西他滨+卡铂），2020年05月05日复查CA125：275.3U/ml↑，2020年06月08日复查CA125：100.1U/ml↑，影像学检查提示未见明显异常。疗效评估：PR。 五线治疗 第四次补充治疗后肿瘤标记物虽较治疗前下降，但始终未能降至正常水平，在同济医院进一步行基因检测提示：BRCA1胚系突变。2020年07月~2020年11月给予TC方案化疗：白蛋白结合型紫杉醇+卡铂*6周期。2020年10月06日复查CA125：18.5U/ml↑。2020年11月07日复查CA125：13.8U/ml，疗效评估：CR。 维持治疗（＜6个月） 2020年12月13日起，奥拉帕利维持治疗（300mg po bid，治疗不规范），2021年03月初，复查CA125：45U/m↑，影像学无变化。2021年3月起，尼拉帕利维持治疗。 第四次复发及治疗（六线治疗） 2021年06月21日再次复查CA125：167U/m↑。疗效评估：PD。随后入院治疗，再次入院后评估影像学（-）。考虑到患者主要是弥散的小病灶贡献的CA125升高，前面几线治疗对铂反应敏感，而卡铂已使用多个疗程，因此换用铂类交叉耐药较少的洛铂。遂于2021年06月27日起给予紫杉醇+洛铂全身静脉化疗，治疗过程中动态检测CA125：208.4U/m↑（06月28日）→308U/m↑（07月22日）→457U/m↑（08月14日）。2021年09月06日全腹部增强CT：子宫附件术后改变，阴道残端未见明显异常，较前（2021年06月29日）相仿；肝右侧缘异常密度影，考虑包膜钙化伴少许积液，邻近腹膜稍增厚，较前相仿；脾包膜缘钙化；左侧结肠旁沟高密度影，考虑治疗后改变可能；腹膜稍增厚。疗效评估：PD。 该患者为铂耐药性复发患者，针对铂耐药3L+BRCAm/4L+HRD复发患者，NCCN指南推荐PARPi单药治疗1。国内指南推荐PARPi用于3L+BRCAm复发患者，推荐方案为单药或联合PD-1治疗2。综上所述：国内、国际指南均推荐PARPi作为铂耐药复发性卵巢癌治疗方案。而贝伐珠单抗则被国内外权威指南1,2（2021CSCO指南、2021NCCN）共同推荐用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。 后线治疗（＞8个月） 基于指南推荐，于2021年09月07日更换治疗方案（联合靶向治疗）：pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利+贝伐珠单抗，具体方案为pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利40mg po bid+贝伐珠单抗400mg qd。2021年11月03日复查CA125：83U/m↑，治疗完成九个周期，CA125趋于稳定，疗效评估：PR。该方案安全可控，患者无严重不良反应，不影响日常生活。 临床转归 2022年02月21日全腹部CT显示，子宫附件术后改变，阴道残端未见明显异常，较前（2021-9-6）相仿。2022年07月20日全腹部CT显示，子宫附件术后改变，阴道残端未见明显异常，较前（2022-2-21）相仿。疗效评估：PR。
二 独特之处
本病例中该患者经历了多线化疗和两次PARPi治疗（奥拉帕利、尼拉帕利）后多次复发，其中奥拉帕利与尼拉帕利连续维持治疗一共不足6个月，考虑为铂耐药、对奥拉帕利耐药复发性患者，在＞6线治疗中帕米帕利联合贝伐珠单抗仍能快速达到PR，且维持PR状态＞8个月，是一项PARPi after PARPi成功治疗的案例。
目前铂耐药卵巢癌患者缺乏有效的治疗手段，且预后差；但在以往的报道中，抗血管生成药物联合PARPi治疗已显示出良好的疗效。基于抗血管生成药物的作用机制——可诱导瘤体内缺氧状态，进而增加PARPi的敏感性，理论而言，抗血管药物和PARPi可谓“黄金组合”。在PARPi药物选择中，帕米帕利是目前已知唯一的非P糖蛋白底物的PARP抑制剂，具有潜在抗耐药性，细胞实验显示，对于奥拉帕利耐药细胞株，帕米帕利仍然具有抑制作用1-3。
使用帕米帕利+贝伐珠单抗治疗九个周期，CA125快速下降，效果明显，体现了其独特的有效性和抗耐药性，尤其对于BRCAm铂耐药患者，帕米帕利展现出快速起效、强效缓解、延缓复发的特性4。帕米帕利推进PARPi after PARPi后线治疗模式，为多线复发患者带来生的期望。
三 专家点评
高庆蕾教授
女性生殖器官恶性肿瘤的全球总体发病率呈逐年上升趋势，2020年五大妇科恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌）在全球的新确诊病例为139.9万例，相关死亡病例为67.2万例5，其中卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一6。2020年世界卫生组织（WHO）统计数据显示，全球每年新确诊卵巢癌病例约为31.4万例6，发病率居妇科恶性肿瘤第3位3；死亡率仅次于宫颈癌，居第2位5，严重威胁我国女性健康。大部分卵巢癌患者确诊时已为晚期，且50%–70%的卵巢癌患者会在一线化疗后复发7，卵巢癌的后线治疗方案决定了患者预后如何。
目前国内外指南均推荐PARPi作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的治疗方案，可根据患者实际情况选用PARPi单药或联合治疗8,9。帕米帕利是目前已知唯一一个非P糖蛋白底物的PARPi，相较于化疗及其他PARPi，帕米帕利不会被P-糖蛋白泵出，对于P-gp介导的耐药通路存在抗耐药性，同时具有潜在更长的基本控制能力和较轻的不良反应，兼具良好的安全性和耐受性；上述病例也充分体现了帕米帕利的安全性，为患者坚持长期用药提供了可靠保障10。
与其他后线治疗的PARPi相比，帕米帕利对PARP-1/2蛋白的抑制作用具有高度选择性，减少“脱靶效应”的发生，提升患者获益。BGB-290-102研究中显示，帕米帕利在3线治疗PROC（铂耐药复发性卵巢癌）患者，ORR达到31.6%，DoR长达11.1个月，DCR可达94.7%，PFS为6.2个月。非头对头数据表明，与奥拉帕利（ORR：30%、DoR：8.0个月，PFS：5.5个月）和尼拉帕利ORR：29%、DoR：8.3个月）相比，帕米帕利治疗的铂耐药患者获益更佳11-13。
综上所述，在本次病例中，帕米帕利利用其独特的潜在的抗耐药性，在铂耐药、奥拉帕利耐药复发性患者治疗中发挥出优异的疗效，推进PARPi after PARPi后线治疗模式这对于卵巢癌患者来说赢得了一场生死较量，高安全性使得患者长期获益，并且让患者在延长生存的同时提高生活质量。
参考文献：
1. https://equaloCEAn.com/briefing/20220105230109353
2. Kaiming Sun, et al. Oncotarget. 2018 Dec 14; 9(98): 37080–37096.
3. AACR 2022 Poster #5338
4. 2020 ESMO. Poster: 820P
5. Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.
6. https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancertrends/ovarian-cancer-statistics.Accessed April 29, 2021.
7. 卵巢癌诊疗规范(2018年版)[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(2):87-96.
8. 孔北华, 等. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）[J].现代妇产科进展,2022,31(08):561-572.
9. NCCN Guidelines Version 1.2020: Ovarian Cancer.
10. Xiong Y, et al. Pamiparib is a potent and selective PARP inhibitor with unique potential for the treatment of brain tumor. Neoplasia. 2020 Sep;22(9):431-440.
11. 百汇泽®帕米帕利胶囊说明书；数据截至时间2020.8.24日
12. Niraparib USPI
13. Olaparib USPI
